One Piece Sub Indo menceritakan petualangan seorang karakter bernama Monkey D. Luffy (Luffy) yang berbeda dari para bajak laut lainnya. Bukannya memamerkan kekerasan dan kejahatan, atau mengejar nama besar, Luffy justru lebih terlihat seolah ia hanyalah awak kapal bajak laut rendahan yang cengengesan – sebuah penampilan yang menipu.Keinginan Luffy untuk menjadi seorang bajak laut dilandasi oleh tekadnya agar bisa berpetualang di lautan lepas dan bertemu orang-orang baru yang menarik, serta untuk menemukan harta karun legendaris bernama One Piece. Karena itulah Luffy, yang sudah mengumpulkan para kru yang juga sahabat-sahabat baiknya, mengarungi lautan untuk mencapai Grand Line, seperti yang dilakukan oleh pahlawan masa kecilnya. Sepanjang petualangannya, Luffy dan kawan-kawannya telah menghadapi berbagai misteri gelap dan melawan musuh-musuh kuat demi bisa mendapatkan One Piece.